American Gods' ist die epische Geschichte eines unvermeidlichen Krieges zwischen den alten Göttern der Mythologie und den neuen Göttern der Technologie. Im Mittelpunkt dieses Kampfes steht der Ex-Häftling Shadow Moon, ein Mann, der in den Dienst des mysteriösen Mr. Wednesday gestellt wird, der seine bisherige Welt völlig auf den Kopf stellt und aus einer Sage Realität werden lässt.