Tammy (McCarthy) hat eine Pechsträhne: Sie fährt nicht nur ihr Schrottkarre endgültig zu Bruch, sondern verliert auch noch ihren miesen Job im schmierigen Burger-Restaurant - nur um dann ihren Mann zu Hause mit der Nachbarin zu erwischen. Was bleibt frau anderes übrig als den Ghettoblaster aufzudrehen und das Weite zu suchen? Leider ist Tammy völlig abgebrannt, und ihr Auto fährt keinen Meter mehr. Schlimmer noch: Helfen kann ihr nur Oma Pearl (Sarandon), denn die hat einen Wagen, Kohle, und sie wollte immer schon mal die Niagara-Fälle sehen. Die liegen nicht unbedingt auf Tammys Fluchtroute. Doch sie brettert los - mit Oma im Schlepptau. Und bald merkt Tammy, dass dieser Trip genau ihre Kragenweite hat.